Mit seinem Wandertheater zieht der tausendjährige Doktor Parnassus durch London und ermöglicht seinen Gästen mit Hilfe eines magischen Spiegels eine Reise durch deren Gedankenwelt. Für seine Unsterblichkeit hat er jedoch einen hohen Preis bezahlt: In einem Pakt mit Mr. Nick, dem leibhaftigen Teufel, musste er ihm im Gegenzug die Seele seines Kindes zusichern, sobald dieses seinen 16. Geburtstag erreicht. Als sich dieser Tag bei seiner Tochter Valentina nähert, bietet ihm Mr. Nick eine Wette an: Wenn Parnassus es schafft, innerhalb von drei Tagen fünf Seelen aufzutreiben, darf er Valentina behalten. Die Wette scheint unmöglich zu gewinnen, bis Valentina und Parnassus Gehilfen dem mysteriösen Tony das Leben retten. Der schließt sich Parnassus Truppe an und erweist sich im Hinblick auf die Seelenjagd als echter Glücksgriff. Doch auch er trägt ein dunkles Geheimnis mit sich...

Johnny Depp, Colin Farrell und Jude Law sprangen kurzfristig nach dem plötzlichen Tod ihres Freundes ein, um Terry Gilliam bei der Fertigstellung des Projektes zu helfen und Heath Ledger ein würdiges Denkmal zu setzen.